前回は主にサーチュイン（sirtuin）が老化のコントロールをしていると書いた。実はmTORやAMPKという他の長寿遺伝子もあるのだが、取り敢えずサーチュインの活性化について。

サーチュインの中で特に重要なSIR T1（サーティワン）を活性化させる物質がNAD（nicotinamide adenine dinucleotide：ニコチナミド・アデニン・ジヌクレオチド）だ。

NADは全身の臓器、組織に分布しており、生体内の NAD 量はその合成と消費のバランスによって調節されている。当初、補酵素としての NAD は 特に消費されるわけでもなく、その総量は安定していると考えられていた。しかし、実際には NAD の合成・分解は細胞内において常に行われている事がわかった。特に DNA 1本鎖損傷の修復酵素であるPARP(poly(ADP-ribose) polymerases)は、 DNA 1本鎖損傷の修復に、NAD を使った自己ポリADP リボシル化を行うことによって、大量の NAD を消費する。しかもこのDNA 1本鎖損傷は日常的に大量に発生する。細胞1つで1日になんと約 25 万箇所の DNA 1本鎖損傷が発生すると考えられている。

一般に加齢に伴い、NAD 量が減少することが知られており、このNAD量の低下が、臓器や組織の機能低下、ひいては老化に伴う疾患を起こしている。NAD量の低下は、NAD合成とNAD消費のバランスが崩れることによって起こる。

NAD量の消費の増大には NAD 分解系の活性化が重要な役割を果たしている。どうゆう事かというと、細胞内では、加齢とともに活性酸素の産生量が上昇する。そして、これらは二次的なゲノム DNA1本鎖損傷も増加させる。この時、PAPR による NAD の大量消費に対してNAD 合成が追いつかなくなると、身体中の臓器に存在しているNADが消費され 、NAD量の減少が起こる。

実際に肝臓や心臓、腎臓、肺では加齢に伴ってPARP-1 活性が亢進することが報告されており、NAD量の変化と相関を示すことが知られている。

一方、NAD合成の主要な経路は、NAMPT（nicotinamide phosphoribosyltransferase：ニコチナミド・ホスホリボシルトランスフェラーゼ）という酵素によって制御されている。ビタミンB3の一種であるニコチナミド（nicotinamide）が出発物質とり、NAMPTはニコチナミドを、NMN（nicotinamide mononucleotide：ニコチナミド・モノヌクレオチド）に変換する。そして、NMNはさらに別の酵素によってNADに変換される。つまりは、NAMPTはNAD合成の中間体物質であるNMNの産生を促進することによって、間接的にNADの合成の促進を行う。そして、NAD合成を促進することによって、NAD依存性タンパク脱アセチル化酵素であるSIRT1の活性を増大させ、強力な抗老化作用を発揮する。

ここで、面白いことがある。一般に飢餓がサーチュイン遺伝子を活性化させると考えられている。つまり、痩せた人が長生きする様なイメージだ。「やっぱり肥満は敵だ！」と思うのだが、太ってる方にちょっといい話。実は、NAD産生を促進する、このNAMPTという酵素には、二つの型がある。「細胞内型」のiNAMPTと「細胞外型」のeNAMPTだ。
iNAMPTはNAD合成系酵素としての機能わかっている。iNAMPTは脂肪組織の中でアセチル化されており、NAD依存性タンパク脱アセチル化酵素であるSIRT1によって脱アセチル化されると、脂肪組織から分泌され、eNAMPTとなる。
血液中を循環しているeNAMPTは単なるタンパク質として存在しているのではなく、EV（extracellular vesicles;：細胞外小胞）に封入された形で血液中を循環している。

そして、EV中に封入されたeNAMPTは、EVが遠隔にある臓器、組織の細胞に到達すると細胞膜に融合し細胞質の中に送り込まれる。すると、iNAMPTとしてNAD合成を行う。つまり、「細胞外型」eNAMPTは「細胞内型」iNAMPTが脂肪組織から他の臓器、組織へ移行するために変異した型ということだ。

別の見方をすると、脂肪組織がeNAMPTを内包するEVを分泌することにより、全身性にNAD合成能を伝達、促進し、老化・寿命の制御に重要な役割を果たしているということになる。
老化、寿命に関しては視床下部の神経細胞群が、その制御に重要な役割がある事がわかっていた。ところが、なんと、脂肪組織も老化、寿命に関与している事になる。

実際、長生きの人ってちょっと小太りの方が多い様な気がしません？ちょっとだけね！